肺部高压中离子通道的作用

胃气管加压 (PAH) 是一种心胃系统的进行性结核病，带有限制生命的后果。PAH的定义是有规律时平均值胃气管压略低于25 mmHg，呼气后期胃气管楔压低于15 mmHg。结核病状况包括： (i) 遗传起源（即对胃血管壁特性至关重要的基因选择性）； (ii) 其他结核病，包括先天性心脏病、门静脉加压关节炎、HIV 或 COPD； (iii) 制剂或毒素，或 (iv) 可能状况（即特发性 PAH）。在所有情况下，复杂的病变诱导致使气管变窄和重塑和/或血管壁化学反应性缩减，最终致使血管壁阻力缩减和胃气管血压升高，这或许致使右心衰竭和丧命。PAH 选择性疗法的开发显着改善了患者的病因和生活质量。然而，病因差（57% 的五年死亡率）、对现有制剂的耐药性以及缺乏救活性另有科手术意味着 PAH 制剂另有科手术对原先和创原先各种因素的需求仍未取得满足。

GABA带有重要的稳态特性，通过它们缓冲胃气管平滑肌细胞 (PASMC) 的有规律膜电位和细胞质 [Ca2+]，这是血管壁收缩和血管壁细胞增殖的关键决定状况。因此，GABA在操控气管张力和重塑之中的双重关键作用使它们成为 PAH 感染性诱导化学反应之中潜在的关键介质，可以成为另有科手术靶向。背书这一论述的是GABA基因选择性或许致使遗传性PAH的论述。GABA亢进也或许所致于PAH过后频发的细胞状况偏离，从而导感染性情恶化。因此，GABA的亢进或许是 PAH 发作机制的一个汇聚点，与病变触发无关。

在这里，揭示了GABA在 PAH 之中的病变内分泌关键作用，以及它们的另有周是如何直接由GABA基因的遗传偏离（“内在”亢进）或所致于偏离的细胞微状况（“另有在”状况）招致的，如何致使 PAH。该研究成果主要关注致使 PAH 过后 PASMC 质膜地下通道另有周的另有在状况（例如胃部、内皮另有周、制剂、HIV）。

PAH 过后 PASMC GABA的亢进。红线均是由绿色记号的抑制影响与酪氨酸。 星号均是由带有与 PAH 具体的选择性的蛋白质。

PAH之中GABA的另有在亢进

首先，基因选择性，如BMPR2，Ceolin，NOTCH3；其次，微小遗传学；其他具体结核病招致的PAH，如HIV，胃部；另另有还有内皮特性紊乱，5-HT 信号和心悸制剂等状况。

总之，GABA是胃气管音色和重塑的关键决定状况。在 PAH 患者之中发现了 4 个GABA（KCNK3、ABCC8、KCNA5 和 TRPC6）之中的 50 多种基因型。好处地表征 PAMSCs 之中GABA的缓冲可以提供关于为什么这么多不同的触发状况（例如心悸制剂、HIV、胃部）都能致使 PAH 的上新电子邮件。综合“组学”方法有望成立结核病的深层基因型-表型具体性。未确定缓冲 PASMCs GABA的上新途径对于准确描绘出其在各种形式的 PAH 之中的病变具体性更为重要（例如最近提出的 TASK1 与维生素 D 缺乏错综复杂的直接联系）。此另有，对 PAH 之中 Kv7 地下通道、机械敏感性 Piezo1 地下通道和 Ca2+ 酪氨酸的 Cl− 地下通道 TMEM16A亢进的分子机制仍知之甚少。

多项研究成果说明了，在抗病毒之中，K+ 地下通道的酪氨酸剂和 Cl- 地下通道和 TRPC 地下通道的抑制剂可以卫生保健和/或逆转 PAH。因此，冗余这些阴离子的选择性、效力和胃选择性递送对于开发原先 PAH 疗法至关重要。未确定这些地下通道类别结构的最上新进展也或许加速实现这一能够的制剂发现工作

研究成果启示：强调该领域的重要性：胃气管加压是一种多状况且严重的结核病，无法救活。血管壁收缩和气管重塑都能致使血液循环阻力升高和血压升高。GABA参与操控气管张力和胃气管平滑肌细胞的增殖。GABA另有周在 PAH 之中起感染性关键作用，并且或许将 PAH 的不同病变触发状况与结核病的频发直接联系紧紧。GABA以另有是PAH探求偏低的能够。理解GABA在 PAH 之中的缓冲和病变内分泌关键作用将为另有科手术干预提供原先途径。

文章出处：

Jouen-Tachoire TRH. Ion channels as convergence points in the pathology of pulmonary arterial hypertension. Biochem Soc Trans. 2021 Aug 27;49(4):1855-1865. doi: 10.1042/BST20210538. PMID: 34346486; PMCID: PMC8421048.