一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰病理审计研究课题所的 van Zeijl 早先对卵巢癌的（另行）专用转化成疗顺利进行了该系统早先，短文发详见在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余人活着于卵巢癌，其发患率仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年预后则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是转化成疗的典范，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都较难必要性提较高预后，才会借助专用转化成疗手段。

该系统小分子转化成疗和免疫细胞疗法已被猜测必要，研究课题者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除卵巢癌的无关 II/III 期病理实验，以分析报告（另行）专用转化成疗对较长期性卵巢癌的。

专用转化成疗

专用转化成疗的病理实验主要集中在重新分配黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分病理实验针对较长期性 II 期病患或 IV 期病患。转化成疗方式都有转化成疗、免疫细胞转化成疗、酪氨酸、狂犬病、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 选择性剂（详见布 1）。

布 1 卵巢癌该系统转化成疗的蓬勃发展

1． 转化成疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性卵巢癌的规格转化成疗方案，中位肉食动物为 5.6～11 翌年。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究课题。

2． 免疫细胞转化成疗

免疫细胞疗法是通过触发病患免疫细胞该系统、必要性大幅提高免疫细胞此番来对抗击白血患，不宜用充满信心不错。由于卵巢癌是免疫细胞原性最强的白血患之一，近数十年该领域研究课题广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被许可可用专用转化成疗，2011 年开始免疫细胞缓冲区选择性剂慢慢蓬勃蓬勃发展，这些免疫细胞疗法有更较高的中间体率、更长的无患肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 转化成疗后半期卵巢癌的效果没有得到猜测，FDA 许可 IFNa 可用专用转化成疗是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机折衷 实验（RCT），该实验说明了较高不良中间体 IFNa 并不需要延长无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比较较小（n = 280）且研究课题说明了选择性剂神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都没法猜测 IFNa 能延长远期无重新分配肉食动物（DMFS）和 OS。

该选择性剂普遍存在争议的另一个主因就是其严重的神经毒素主导作用严重降低了病患的肉食动物质量。将会研究课题不宜专注识别受益于 IFN 转化成疗的亚组人群，以尽量避免无获益人群不能接受不必要的转化成疗。迄今发现PET（IFN-a-2b）却是能延长 IIb/III-N1 期和细菌感染型病患的 RFS 和 DMFS。

详见 1 正在顺利进行或已顺利完成的较长期性卵巢癌专用转化成疗的 III 期病理实验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b折衷判读性研究课题终点OS, RFS, QoL, 神经毒素稳定状态R顺利完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹抗击患毒

折衷1年较高不良中间体重组IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

检视

3 年伊匹抗击患毒

折衷

双盲

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母抗击患毒

折衷

1 年较高不良中间体重组 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

检视

1 年帕母抗击患毒

折衷

双盲

终点

OS, RFS

稳定状态

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹抗击患毒和双盲匹配纳武抗击患毒

折衷

1 年纳武抗击患毒和双盲匹配伊匹抗击患毒

终点

OS, RFS

稳定状态

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

折衷

双盲

终点

OS, RFS, QoL, 可靠性

稳定状态

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

检视

1 年远超其中心尼或曲美替尼

折衷

双盲

终点

OS, RFS, 可靠性

稳定状态

C

顺利完成时间段

2018

备注

R-动员，C-废弃，F-顺利完成，PEG-PET转化成，IFN-酪氨酸，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物转化成疗

2) 狂犬病

卵巢癌狂犬病可诱导适度的免疫细胞中间体以阻止重新分配。卵巢癌细胞内详见远超不同的无关抗击原，最即使如此的狂犬病是能包含所有无关抗击原供抗击原递呈细胞内（APC）识别并诱导充分的免疫细胞此番。中期抗击原关联性和诱导的免疫细胞选择性比较较弱，此时狂犬病可能更高地抑止。

运用自体细胞内归因于的狂犬病是典型的表征转化成疗，但提纯这些狂犬病为时内都，这给同种亦然狂犬病的不宜用留下了空间内。既往病理实验说明了迄今的同种亦然狂犬病的欠佳，有些甚至可能有害，而自体狂犬病充满信心不错，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突状细胞内（DC）转化成疗 III/IV 期术后病患，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病患无患肉食动物且超过 50% 的病患存活。

3) 抗击 CTLA-4 血清

细胞内神经毒素 T 细胞内无关抗击原 4（CTLA-4）是免疫细胞缓冲区介导选择性剂，CTLA-4 结合 APC 能选择性 T 细胞内功能，进而削弱病患自身的免疫细胞中间体。伊匹抗击患毒可以阻碍 CTLA-4 主导作用，有利于 T 细胞内增殖和增殖。病理医师只能警惕伊匹抗击患毒的不良中间体，最常见的不良中间体都有高血压、结肠炎、内分泌该系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹抗击患毒非常大提较高 III-IV 期病患中位 OS，28.5% 的病患疾患得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹抗击患毒可用 III 和 IV 期不不宜切除卵巢癌病患的转化成疗。迄今有数项病理实验仍在顺利进行，以研究课题不同不良中间体伊匹抗击患毒针对不同依此病患的。

4) 抗击 PD-1 血清

简而言之活着亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内详见面的 T 细胞内共选择性介导。正常一个组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并不需要选择性极度的免疫细胞此番，保持免疫细胞耐受。卵巢癌细胞内详见远超 PD-L1 并不需要选择性 T 细胞内增殖和增殖，抗击 PD-1 血清并不需要阻碍这一主导作用。

比起伊匹抗击患毒，抗击 PD-1 血清的不良中间体较再加遭遇但神经毒素相当，主要的不良中间体都有高血压、结肠炎、胃癌甚至肝衰竭、内分泌疾患、性疾病、肾功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮凝神经毒素中间体。

2015 年 EMA 许可抗击 PD-1 血清纳武抗击患毒和帕母抗击患毒可用转化成疗不不宜切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 许可牵头不宜用纳武抗击患毒和伊匹抗击患毒转化成疗后半期卵巢癌。研究课题猜测纳武抗击患毒非常大提较高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项无关病理实验比较抗击 PD-1 血清与抗击 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 血清可用可切除后半期卵巢癌病患的，迄今实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

平均 50% 的卵巢癌病患普遍存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。触发的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过触发丝裂原增殖细胞嘌呤（MAPK）移动式在细胞内增殖中发挥举足轻重主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的嘧啶嘌呤。

研究课题说明了 BRAF 选择性剂威罗菲尼和远超其中心尼并不需要选择性 III-IV 期 BRAF 凋亡的病患归因于强烈的此番，但 6～8 翌年后病患会消失青霉素和疾患进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 凋亡（详见布 2）。

牵头不宜用 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂并不需要延长 PFS 和 OS，增加中间体率。常见的选择性剂副中间体都有腹痛、失眠、肥大、舒服和高血压，BRAF 选择性剂还能选择性凝损害，如肿胀、光敏、极度比如说，甚至皮凝。

布 2 BRAF 选择性剂遭遇青霉素的物理现象

另行专用转化成疗

另行专用转化成疗不仅能提高实体的预后，还能提较高手术切除率和局部控制率，其并不需要通过风险评估中间体和术后患理顺利进行分析报告，对另行专用转化成疗不此番的病患可以改用更合适的检视。较长期性卵巢癌的另行专用转化成疗还处在中期过渡阶段，以免疫细胞转化成疗都以，都有酪氨酸、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，无关病理实验仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被许可可用转化成疗后半期卵巢癌。T-VEC 并不需要在细胞内中复制并诱因这些细胞内归因于粒细胞内-巨噬细胞内多摩市诱因q（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）专用转化成疗在后半期卵巢癌的不错引起了广泛的关注，大家都在翘首渴望 III 期病理实验的可验证结果，鉴于末期实验判读到的不良事件严重影响病患穷困质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的分析报告。

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编辑： 汪宇慧